肾结石，这一传统的疾病在当代依然有着深厚的研究热度。年发表在NatureReviewsDiseasePrimers杂志（IF40.7）上的《kidneystone》一文对肾结石从流行病、病因分析、临床治疗、预防等方面进行了全方位的概述。医院泌尿外科李建兴主任的指示下，结石与代谢研究团队在此进行了深入细致的翻译。以期读者能够对肾石症有更为深入全面的了解。
肾结石
SaeedR.Khan1,MargaretS.Pearle2,WilliamG.Robertson3,4,GiovanniGambaro5,BenjaminK.Canales1,SteeveDoizi6,OlivierTraxer6,andHans-G?ranTiselius7
1DepartmentofUrology,UniversityofFlorida,SWArcherRoad,Gainesville,Florida,USA
2DepartmentofUrology,UTSouthwesternMedicalCenter,Dallas,Texas,USA
3NuffieldDepartmentofSurgicalSciences,UniversityofOxford,Oxford,UK
4StoneBiochemist,LithoscreenService,London,UK
5DivisionofNephrologyandDialysis,Columbus-GemelliUniversityHospitalCatholicUniversity,SchoolofMedicine,Rome,Italy
6DepartmentofUrology,TenonHospital,H?pitauxUniversitairesParis-EST,AssistancePubliqueH?pitauxdeParis,UniversitéPierreetMarieCurieParis6,Paris,France
7DivisionofUrology,DepartmentofClinicalSciences,InterventionandTechnology,KarolinskaInstitutet,Stockholm,Sweden
NatRevDisPrimers.Feb25;2:8.
摘要
肾结石是肾小管、肾盂中游离或附着于肾乳头的矿物质沉积。它们包含结晶成分和有机成分，在尿液中的矿物质过饱和时形成。草酸钙是大多数结石的主要成分，草酸钙结石主要是在肾乳头表面一种被称作Randall’s斑的磷酸钙矿物质表面形成。尿石症非常常见，患病率高达14.8%，并且发病率逐年增加，初次患尿石症后5年内复发率高达50％。肥胖，糖尿病，高血压和代谢综合征被认为是结石形成的危险因素，结石进而促进高血压，慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的进展。有症状肾结石的治疗已从开放式取石术发展为微创内镜手术治疗，从而降低了发病率，提高了清石率，改善了生活质量。预防复发需要行为和饮食干预，以及针对结石的药物治疗。我们需要更好的理解结石形成机制来预防结石并且开发药物。
概述
肾结石是肾小管、肾盂中游离或附着于肾乳头的矿物质沉积（图1）。相比之下，弥漫性肾实质钙化称为肾钙化1。当尿液中矿物质含量过饱和时，就会导致肾脏内晶体的形成，生长，聚集和沉积，最终在泌尿系中形成结石（称为肾结石或尿石症）2。全球范围内，约80％的肾结石由草酸钙（CaOx）与磷酸钙（CaP）混合组成。由尿酸，磷酸铵镁和胱氨酸构成的结石也很常见，分别约占结石总量的9％，10％和1％3。尿液中某些不溶性药物或药物代谢物也可能变得过饱和，从而导致肾集合管（医源性结石）结石。例如，HIV患者常用药蛋白酶抑制剂（如茚地那韦和阿扎那韦）增加了结石风险4。茚地那韦和阿扎那韦都被肝脏代谢，尿中排泄出大量药物，导致药物结晶并形成结石5。阿扎那韦即使与多种药物一同服用，也可以在尿液中结晶并形成肾结石6。
食物中溶解度差的毒物也会结晶并形成结石。例如，三聚氰胺可导致猫、狗死亡7,8，年在中国造成了严重的健康危机。婴儿配方奶粉中混合了三聚氰胺导致了尿路泥沙样结石形成，使超过,婴儿罹患尿路结石9，10，超过50,的婴幼儿住院，六名患者死亡。
结石是一种常见疾病，初次发病后5年内复发率可达50％11。在过去的50年中，由于生活方式，饮食习惯和全球变暖，结石的患病率一直在增加，预计结石的患病率还会进一步提高12-14。肥胖15，糖尿病16-18，高血压13、17、19和代谢综合征20被认为是结石形成的危险因素。反之，结石进而促进高血压，慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的进展19,21，慢性肾脏病（CKD）和终末期肾脏病（ESRD）22-25。与结石疾病造成的社会负担也在增加，仅美国从2年的20亿美元增加到年的亿美元以上26。
肾结石的医学和外科治疗已取得重大进展。可以使用冲击波碎石术（SWL）将结石碎裂通过尿液排出，也可以使用经皮肾镜取石术（PCNL）或逆行输尿管软镜（RIRS）取石。PCNL通过皮肤直接利用肾镜进入肾脏取石，而RIRS通过自然腔道利用软性输尿管镜进入上尿路取石。药物治疗有利于结石通过尿路，促进结石排出和减少结石复发。我们对结石发病机制研究也取得了重要进展。本文侧重于目前医疗实践中的药物和手术治疗结石，以及结石发病机制的概述。
流行病学
七个国家的流行病学数据统计显示，肾结石的发病率是每,个人中-，患病率为1.7-14.8％，并且几乎所有国家中，患病率都呈上升趋势27。根据美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，美国肾结石患病率近年增长了近三倍，从-年的3.2％上升到-年的8.8％12,28。在2年至年间，英国的肾结石患病率上升了63％（7.14-11.62％）29。
结石形成因性别，种族，地理位置而异。尽管过去的数据表明，男性结石发病率是女性的2到3倍，但近期的数据表明这种差异正在缩小。例如，全美住院患者样本的数据显示，结石患者男女比例从年的1.7下降到年的1.。在美国明尼苏达州的罗切斯特，结石患者男女比例从年的3.1下降至2年的1.。在美国佛罗里达州，与结石有关的数据库分析表明，年至年期间，女性结石患者比男性结石患者多32。在加拿大，年至年结石相关治疗患者增加了48％，主要原因是女性患者手术量的增加33。女性结石患者激增的原因尚不清楚，但一些人推测这可能归因于生活方式和饮食的改变，导致女性肥胖症患者增加，而肥胖是结石形成的危险因素30。
结石患病人群的存在种族差异。在美国，非西班牙裔白人在所有种族中患病率最高（10.3％），其次是西班牙裔（6.4％）和非西班牙裔非裔美国人（4.3％）12。比较NHANESII（-）与NHANESIII（-）的数据显示，西班牙裔美国人和非裔美国人的肾结石患病率增长率几乎是白人的2倍12，28。
不同地区结石患病率的变化反映了环境中的危险因素，在炎热，干旱的气候中结石患病率较高。在美国，肾结石在南部和东南部地区发病率最高，而在美国西部最低28,34-37。在排除其他因素之后，环境温度和日照被证实与结石疾病的患病率独立相关35。
许多全身性疾病都与肾结石风险有关。大型前瞻性队列研究显示体重，增重，BMI15、38、39和糖尿病18、40与肾结石相关，在某些队列中，女性比男性的风险更大。基于近期NHANES数据库的多变量模型显示，肥胖和糖尿病与55％（95％CI：1.25–1.94;P0.）和59％（95％CI：1.22–2.07;P0.）的肾结石患病风险增加相关12。代谢综合症也与肾结石患病风险相关，并且NHANES数据表明代谢综合征的患病病种数量与结石患病风险相关41。Jeong及其同事42在校正混杂因素后，影像学检查发现在亚洲人群中，患有代谢综合征患者的结石患病率比正常人群高了25％（95％CI：1.03-1.50；P0.）。
最后，尽管明确因果关系，心血管疾病的患病率与肾结石病史有关。Ferraro及其同事在三个大型前瞻性队列研究中43证明，有结石病史的女性患者（经多变量校正后风险比为1.30；95％CI：1.04–1.62）心血管疾病风险增高，而男性患者没有。同样，在加拿大医疗保健系统数据显示，结石患者发生心肌梗塞的风险增加了63％（95％CI：1.51-1.76），并且女性的影响要大于男性44。美国明尼苏达州奥尔姆斯特德县数据配对因素分析（经混杂因素校正）显示，结石患者发生心肌梗塞的风险比普通人群高31％（95％CI：1.02-1.69）45。
肾结石的发生机制/病理生理学
肾结石患者所能提供的信息，包括肾脏的大体和组织学形态，尿液的镜下和生物化学分析结果，以及结石的晶体结构。而这些观察到的结果仅仅反映了结石在长时间形成过程之后的情况。为了探明肾结石发生的具体机制，已逐渐发展出这一方面的理论模型、动物模型以及细胞模型。从这些研究中获得的结果可以更好地帮助我们理解结石形成的发病机制，现分述如下。
肾结石的细微结构
肾结石是一种固体物质，大小不等，小如沙粒，大如珍珠（或更大），所以一粒结石未必会引起症状。根据其成分，结石的颜色为黄色或棕色，外表光滑或凹凸不平。结石由晶体（图2）和广泛存在的有机基质（图3）构成，而这些有机基质不仅覆盖于晶体表面，还存在于晶体内部和晶体间隙46-48。含钙结石的基质包含许多大分子，如骨桥蛋白（具有骨矿化作用）、间α抑制因子（一种血浆蛋白）和尿液凝血酶原片段1（UPTF1），通常情况下这些物质都存在于尿液中49，尽管它们的量都很小49-51。基质中还包含各种形式的脂质，研究表明这些脂质具有诱导晶体成核的作用52-56。晶体和基质之间的关联似乎早在晶体成核过程中就已经开始，并且贯穿了整个结石形成和生长的阶段。尿液中的一些分子（例如UPTF1）被认为是结晶形成的抑制因子，而其他一些分子（例如骨桥蛋白）既可以抑制结晶又可以促进结晶57。这些分子似乎是作为一种保护性反应而产生的，其目的是对抗矿化。然而，草酸钙和磷酸钙晶体均可以诱导大分子生成，进一步抑制和/或调节结晶形成51,58-60。
结石类型——四种主要类型的结石以其主要成分命名。含钙结石最为常见，以草酸钙和磷酸钙晶体的形式单独或组合存在。绝大多数肾结石都是部分或全部由草酸钙构成，且草酸钙以一水合物或二水合物的形式存在。一水草酸钙（COM）的单个晶体呈薄片状，通常两两结合形成“哑铃”形结构，这种结构在尿沉渣中可见。在结石内部，COM晶体呈放射状扇形排列，形成特有的同心层叠结构，体现晶体和结石向外生长。二水草酸钙（COD）晶体在尿沉渣和肾结石中均具有特征性的四方双锥结构。草酸钙结石比较小，外表有光泽，且通常同时含有COM和COD晶体。纯COM结石比纯COD结石更为常见61。在混合成分结石中，COD晶体主要存在于结石表面，使结石表明呈凹凸不平样。相比之下，纯COM石具有光滑的表面。草酸钙结石的形成是一个多步骤的过程（请参见下文）。高钙尿、高草酸尿和低枸橼酸尿是草酸钙结石形成的主要危险因素。
磷酸钙结石的主要成分包括碱性磷酸钙（磷灰石）、二水磷酸氢钙（透钙磷石）以及磷酸三钙（白磷钙石）。纯磷酸钙结石是罕见的62。磷灰石是肾结石中最常见的类型，通常为粉末状，填充其他类型的晶体（主要是草酸钙晶体）之间的空隙。白磷钙石在肾脏结石和尿沉渣中均非常罕见。透钙磷石经常出现在肾结石中，是一种成簇的放射样排列的细片状晶体。高钙尿、低枸橼酸尿和尿液pH升高是形成磷酸钙结石的主要危险因素63。
世界范围内尿酸结石占所有肾结石的8-10％，而在肥胖和胰岛素抵抗（代谢综合征的两个主要问题）患者中，这一比例要明显升高。与含钙结石不同，尿液酸性过高（pH5.5）是导致尿酸结石的主要病因64。尿酸在尿液pH值降低以及尿量减少时溶解减少，此外，尿液中尿酸排泄过多（即高尿酸尿症）也与尿酸结石形成有关。尿液中如此高的尿酸排泄水平可能是由于饮食摄入过多富含嘌呤的食物65或内源性尿酸生产过多所致，后者可见于痛风（或痛风体质）。嘌呤分解代谢增加（可见于患有骨髓增生性疾病的患者或接受化疗的患者）和应用阻止肾脏对尿酸重吸收的药物也是促成尿酸结石形成的因素。大多数尿酸结石是致密的，外表似鹅卵石，其核心是松散聚集的无水尿酸晶体，周围是排列成放射状同心层叠结构的柱状无水尿酸晶体66,67。一些结石拥有致密的外层，内部则多孔易碎，后者由无水尿酸、二水尿酸以及混合有机物质的一水草酸钙晶体组成。
磷酸铵镁结石（鸟粪石），也被称为“感染石”，占全世界所有肾结石的7–8％，其病因通常是由于感染了产脲酶微生物（如变形杆菌属或克雷伯菌属），随之尿中氨的产生增加。这种碱性尿液导致形成六水磷酸铵镁晶体68。磷酸铵镁结石和碳酸盐磷灰石晶体可以迅速生长变成大块结石，即鹿角型结石，因其形似角状突起占据肾盂和肾盏而得名。在过去人们常常担心磷酸铵镁结石导致的死亡率较高，但如今这种结石和与之相关的感染甚至尿源性脓毒血症是可以通过手术干预和抗生素得以治疗的。这类结石以容易复发而闻名，特别是对于那些免疫功能低下并且清石不彻底的患者。斜方的“棺盖”形磷酸铵镁晶体大聚集体，外层覆盖球粒状的碳酸盐磷灰石晶体，再混以细胞碎片（常常含有细菌），上述结构构成磷酸铵镁结石67。
最后，胱氨酸结石是胱氨酸在肾脏的转运蛋白出现异常所造成的结果，这是一种常染色体隐性遗传病。胱氨酸重吸收减少导致尿中胱氨酸的排泄增加。在尿液pH值正常的情况下，胱氨酸不溶于尿液并形成胱氨酸晶体，该晶体可以聚集形成复发性的肾脏和膀胱结石。胱氨酸结石是致密的，呈琥珀色，略微不透明，内部均质。胱氨酸结石和尿液沉积物在更高放大倍数的镜下显示出胱氨酸晶体特征性的六边形结构62。
结石形成的化学过程
人们已经提出了几种有关肾结石形成的模型；对于结石初始形成的机制，一共有两个，一个是“游离颗粒”学说（晶体在肾小管中形成Randall’s栓子），另一个是“固定颗粒”学说（结石在所谓Randall’s斑上生长）（图1）。尽管这些模型涵盖了有关结石如何开始生长的所有可能的假设模型，但是没有一个单一的模型可以合理化解释在所有结石患者身上观察到的证据——许多因素可能都在起作用。无论采用哪种模型，晶体成核和生长的化学过程对于所有类型结石的发生和发展都是必不可少的70。结石形成是一个多种异常因素组合的结果，这些因素影响了各种成石物质在结晶过程中的热力学驱动力（过饱和）和动力学（速率控制）。两个阶段主要的热力学驱动力均为液体过饱和度的程度70,71。无论这一过程发生在细胞内还是细胞外，都遵循结晶化学定律。
晶体成核——成核（分散在溶剂中的溶质分子开始聚集）是结晶的第一步，分为均相成核和异相成核。均相成核需要相关物质具有高度的过饱和度；在体外，该过程通常会在置于化学惰性的“容器”中的不含颗粒物的纯溶液中进行。相反，异相成核可能更符合尿液中结晶形成的机制71。当液体中存在含有蛋白质、其他有机聚合物或另一种矿物的颗粒时，可发生异相成核过程，该过程发生于内衬化学活性细胞表面的“容器”内。异相成核所需的过饱和水平要低于均质成核所需的过饱和水平。
过饱和——估算每种成石物质在尿液中的过饱和度需要测量15种尿液成分，包括任何可能在排尿之前或之后析出的晶体2,70–75。通过使用迭代离子形态程序，这些数据可用于计算在这些尿液成分之间形成的各种可溶性复合物的浓度，尿液的离子强度和所涉及的所有离子的活度系数。根据这些信息，可以计算尿液相对于有关矿物的相对过饱和度（RSS）73；如果尿液中所有潜在的结晶物质都保留在溶液中，这就是理论上的RSS。
发生成核的RSS水平被称为有关矿物的形成产物；它不是固定的热力学常数，而是涵盖一系列过饱和值，在这些值内可以出现晶体成核的重新开始。RSS值取决于几个因素。首先，孵化时间长短会影响RSS。给定的过饱和溶液放置的时间越长，沉淀晶体的可能性就越大。初始RSS越高，成核时间就越短76。低初始水平的RSS，通常需要在成核之前需要更长的孵育时间，这在考虑在肾脏形成尿液的短时间内，发生晶体成核的可能性时很重要77,78。影响RSS值的第二个因素是尿液中可能存在成核抑制剂，这些物质可能通过“破坏”新生晶体上的活跃生长位点来延缓成核过程。关于钙盐成核抑制剂作用的大多数研究，均是使用相对较长的孵化时间（24-72小时）和较低的RSS水平进行79,80，这些不能反映肾脏真实的情况。然而，已经证实许多这些推测的抑制剂在模拟尿液结晶的条件下（即高RSS水平和短孵化时间（3-4分钟））对钙盐的成核几乎没有影响。进一步而言，钙盐在肾小管小管液中的RSS通常高于3-4分钟时间内形成产物的量78,81。因此，成核抑制剂在防止含钙结石中起作用的概念是值得怀疑的，因为它们的作用可能被环境中的高过饱和水平所盖过。
晶体生长和结块——一旦在肾脏内部形成晶核71，暴露于尿液就能使结石通过结壳进行生长82,83。有两种基本途径（游离颗粒学说和固定颗粒学说机制）用于建立结石成核的假设，这两种途径都可以在任何成石过程中起作用，但来自特发性结石患者的结石通常附着在Randall’s斑上84,85（图1）。
在游离颗粒学说中71,77，晶体在肾小管中的尿液内成核、生长和聚集。一旦晶体聚集形成大颗粒，要么是由于颗粒过大而不能通过肾小管管腔，要么是颗粒附着到肾小管上皮细胞上86，结果都是颗粒被留在了肾脏里。在高过饱和度的情况下，晶体沉积阻塞集合管87，形成Randall’s2型病变或栓子88，突出到肾盂中并暴露于肾盂尿液中。一旦小管开口被阻塞，尿液淤滞可促进栓子后面小结石的形成。类似地，肾盏中未附着的结石也可以通过游离颗粒机制形成。
对游离颗粒学说机制的支持来自动物模型和组织培养研究。实验诱导的高草酸尿或高钙尿导致肾小管管腔内尿液过饱和度增加，草酸钙或磷酸钙晶体形成1,89,90。晶体被保留在尿流受阻的部位，可能是由于管腔变细，如近端小管与Henle袢连接部，抑或是在肾小管弯曲的部位，如肾乳头的基底部91。有趣的是，集合管的开口是狭缝状的，比管腔的直径窄，这阻碍了尿液通过，可能是造成管腔堵塞的一个原因77,86。晶体通过附着于肾小管上皮或基底膜（因上皮脱落而暴露），也可以造成晶体留滞1,92。
游离颗粒学说可能涉及的结石包括磷灰石、透钙磷石和胱氨酸结石，以及原发性高草酸尿症和减肥手术后高草酸尿症患者的草酸钙结石93-98。上皮损伤和脱落常见于透钙磷石和高草酸尿症草酸钙结石的患者96,99。栓子充当未来晶体沉积和结石生长的基底，可以由相同或不同的晶体组成96,97。
结石形成的另一个机制是固定颗粒学说，该学说中结石是附着在肾乳头表面上的钙化斑块上形成的。这种斑块称为Randall’s斑，起始于磷酸钙晶体形成并沉积于肾脏间质88,。非常多的特发性草酸钙结石是附着在Randall’s斑上形成的87,,。构成斑块的磷酸钙沉积似乎起始于肾间质深处，在Henle袢的基底膜上,，或与集合管和直小血管（与Henle环平行的血管）相关,。Haggitt和Pitcock通过光学显微镜和透射电子显微镜观察了个随机选择的尸肾标本。他们在肾间质中发现了茜素红染色（钙染色）阳性的层状球粒样晶体，经透射电子显微镜仔细检查后发现，这些晶体与肾间质以及集合管基底膜中的胶原纤维有关。此外，Cooke及其同事,研究了62例正常肾脏，发现4例钙化，所有这些钙化都发生在Henle袢的基底膜上并延伸到髓质间质中，一些集合管和血管中也出现了此类钙化。
Stoller等对尸肾进行了高分辨率X线摄影。他们报告指出，57％的肾脏存在上皮下Randall’s斑，这些斑块延伸至乳头深方，并与集合管和直小血管密切相关。此外，研究发现vonKossa染色（磷酸钙染色）阳性的球形磷酸钙沉积散布在肾间质以及集合管和血管周围。Evan等96检查了因各种原因导致肾结石患者的肾脏乳头。他们得出，所有特发性含钙结石均附着于上皮下Randalls斑，并证实了Cooke等,早期的观察结果，即Randalls斑的形成与Henle袢基底膜的相关性。目前已经在这些间质斑块中鉴定出了骨桥蛋白3,、重链间α抑制因子,、胶原蛋白,,和锌。有趣的是，并非所有Randalls斑都会形成结石——在非结石患者的肾脏中也发现了斑块。
Evan等96,进一步假设，沉积物从Henle袢基底膜迁移到周围的间质中并与1型胶原结合，形成合胞体，在其中矿物如同小岛一样“漂浮”在有机物的“海洋”中。对斑块的显微镜下观察和分析研究表明，间质中磷酸钙的沉积与细胞降解产物、膜结合囊泡，一些未鉴定的纤维类物质和胶原纤维密切相关（图4）。一些囊泡中含有针状晶体，可能是磷酸钙。因此有理论提出，晶体形成始于胞膜结合的囊泡中，通过胶原蛋白的矿化进行传播，导致矿化作用的移动并“指向”肾乳头的上皮下，最终导致Randalls斑块的形成。因此，对于Randalls斑是如何起始的，目前存在不同意见。它是从Henle袢的基底膜起始的？从直小血管或集合管起始的？还是仅仅从间质开始向外生长并在此过程中涉及肾乳头所有结构的？引起Randalls斑形成的原因尚不清楚。有学者提出，Randalls斑的形成可能类似于血管钙化,（见下文）。
游离颗粒学说和固定颗粒学说机制之间的关键差异之一是初始病灶的位置（图1）。Randalls栓子（游离颗粒）是小管内的沉积物——通常由磷酸钙组成——持续暴露于尿液并相应地生长。相反，Randall’s斑（固定颗粒）是上皮下的沉积物，必须使其表面突破上皮才能进一步暴露于尿液并继续生长（图5）。这种突破作用可能与基质金属蛋白酶的参与有关，和/或依靠斑块生长的单纯物理上的突破力88,。磷灰石是斑块的主要成分，而栓子可以由任何可以在过饱和尿液中析出的固体构成。然而，栓子和斑块都覆盖有有机基质（如前所述），这些有机基质属于肾脏上皮细胞产生的大分子，是上皮细胞暴露于小管晶体沉积的一种反应。肾盂尿相对于草酸钙通常是亚稳定的，可以为草酸钙的异相成核和结石生长提供条件。动物模型和组织培养研究表明，上皮细胞连续暴露于晶体将产生大量大分子。这些分子随着尿液移动，当包裹了晶体聚集体后，会进一步促进结晶和结石生长。在斑块或栓子上形成和生长草酸钙晶体，最终将导致附着于肾乳头顶端的含钙结石的形成。磷酸钙本身也是草酸钙适宜的成核因子，并且已经证实磷酸钙可以通过溶解和重结晶的方式将其自身转化为草酸钙-。因此，结石形成是一系列事件的最终产物（图6）。
晶体生长速度——特定矿物的晶体生长速率主要取决于其在尿液中的RSS水平，但也可能受某些调节物质的影响。一些物质在在体外实验中显示出延迟钙盐晶体生长和/或聚集的速率。这些物质包括镁、枸橼酸盐、焦磷酸盐79,80、ADP、ATP、磷酸肽、各种粘多糖,、非聚合T-H蛋白（尿调节素）,、肾钙蛋白,、骨桥蛋白,、钙粒蛋白、α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、UPFT7,和间α抑制因子（bikunin轻链）,。然而，仅发现柠檬酸盐和镁在含钙结石患者尿液中的排泄量低于非结石患者。
另一类调节物质则可能会促进钙盐的结晶，被称为结晶促进剂，它们包括基质物质A、各种未知的尿蛋白和糖蛋白-，以及Tamm-Horsfall蛋白的聚合形式（尿类粘蛋白）-。到目前为止，还没有证据表明结石患者会过量地排出这些大分子，但一些研究人员仍然认为它们可能在许多结石的生长阶段发挥作用，并继续研究它们在促进结石生长中的可能作用。
结石形成与血管钙化
多项研究表明，血管钙化与特发性肾结石的形成之间存在关系-。磷酸钙与胶原蛋白相结合并沉积的现象与在血管钙化中的过程十分相似，目前认为血管钙化是血管平滑肌细胞获得成骨表型的过程-。血管平滑肌细胞暴露于高浓度的钙和磷酸盐中会促进这种转化,，该过程通过上调Runt相关转录因子2（RUNX2）和mshhomeobox2（MSX2）转录因子来激活骨形成蛋白（BMPs）和WNT信号通路。该过程也可以由氧自由基介导,。转化之后的细胞具有产生基质蛋白的能力,。一些研究证明肾上皮细胞具有成骨能力。在患有遗传性高钙血症并表现出肾内磷酸钙沉积的大鼠中，BMP2，RUNX2和osterix（也称为Sp7；一种转录因子）的基础水平较高。研究证明当Madin-Darby犬肾细胞单层生长时会在基底侧产生磷酸钙微沉积,，将这些细胞暴露于含有草酸钙和磷酸钙晶体的高草酸盐溶液中会导致NADPH氧化酶的活化并产生氧自由基60，-，最终导致成骨表型的转化。有研究表明，一些与上皮转化、成骨转化的基因在高草酸尿的大鼠中被上调——例如编码RUNX2、osterix、BMP2、BMP7、BMP受体2型、胶原蛋白、骨钙蛋白、骨粘连蛋白、骨桥蛋白、基质Gla蛋白、护骨素，钙粘蛋白，纤连蛋白和波形蛋白的基因，这些基因的上调都是成骨转化的表现。总体而言，一些研究表明高草酸尿症、高钙尿症、低枸橼酸尿症和肾脏氧化应激等异常情况可以促进肾上皮细胞向成骨表型转化。这种去分化的过程促进了磷酸钙晶体的沉积和Randall’s斑的形成88。
(后续部分将于明日推出）
图片：
图1:人类肾脏的肉眼和微观形态以及结石的位置：
a
根据“固定颗粒”理论，结石始于肾组织间隙中磷酸钙（CaP）的沉积（磷灰石），结晶向外生长直至到达肾乳头表面，暴露在肾盂尿液并形成草酸钙晶核，导致CaOx结石形成，并附着在CaP基底上，称为Randall’s斑。b
相比之下，在“游离颗粒”学说中，例如，CaP，尿酸或胱氨酸晶体在肾小管中形成，随尿液聚集并堵塞在集合管。这些晶体堵塞称为Randall’s栓子，暴露于肾盂尿液中。在CaP栓子上沉积CaOx晶体导致了CaOx肾结石的形成。
图2扫描电子显微镜下观察到的肾脏草酸钙结石
a
低放大倍数图像显示一水草酸钙结石的结节样外观。b
断裂面图像显示一水草酸钙结晶以同心层叠的方式放射状排列。c
结石表面覆盖一层二水草酸钙晶体。双锥结构的二水草酸钙晶体自表面向外突出生长（箭头所示），并可见散在的磷酸钙晶体。d
一水草酸钙结石的表面。一水草酸钙晶体的片状形态清晰可见。
图3扫描电子显微镜与透射电子显微镜下的肾结石
这些图片展示了结石中广泛存在的有机物基质，它们与晶体成分之间具有密切的联系。在电子显微镜下观察经脱矿处理后的结石碎片。这些结石或晶体在去除结晶成分后甚至依然能够保持原有的结构。a
草酸钙结石中二水草酸钙晶体有机物基质的扫描电子显微镜下图像。有机物基质按层分布，但即使是脱矿后，二水草酸钙晶体的双锥结构依然保留。b
断裂面上可见片状的一水草酸钙晶体的“影子”，即脱矿处理后所留下的内部空间（箭头所示）。c
有机物基质的透射电子显微镜下图像，显示出脱矿前至少存在两层放射状排列的一水草酸钙晶体。d
图c中的一水草酸钙晶体“影子”经抗骨桥蛋白染色（黑点）后的高倍放大图像，显示出该蛋白在基质中大量存在。
图4合并Randall’s斑的草酸钙结石患者的肾脏间质
a
小管上皮与肾间质之间以基底膜相隔。间质中含有胶原纤维、球形磷酸钙（令人想到含有结晶的膜结合囊泡）以及密集压缩的磷酸钙晶体。密集的磷酸钙晶体与胶原蛋白之间关系密切。b
图a的局部高倍放大图像。胶原纤维与密集的磷酸钙沉积之间具有密切的关系。
图5一水草酸钙结石患者肾脏乳头表面的扫描电子显微镜下图像
a
结晶正在从肾乳头表面向外突出生长，使得上皮细胞被推开（箭头）。突出生长的晶体表面覆有纤维物质，并被一层结晶外壳所围绕。b
纤维物质覆盖突出生长的晶体表面。c
完整的一部分乳头表面上皮。
图6Randall’s斑和草酸钙结石的形成过程
根据实验结果和可获得的临床数据，推测结石形成是一个多步骤的过程，可能涉及Randall’s栓子和Randall’s斑的形成过程。为了简便起见，我们将这些步骤分开展示，但结石的形成和生长可能受到各种因素的共同影响。a
在Randall’s斑的形成过程中，首先是磷酸钙和/或草酸钙在Henle袢末段和集合管系统起始段出现小管内液体过饱和（步骤①）。自此之后的过程一共有两条途径被提出。磷酸钙过饱和导致磷酸钙沉积在Henle袢基底膜（步骤②），开始了斑块的形成过程（图1）。或者，结晶形成发生于肾小管内（步骤③）。磷酸钙晶体移位至肾间质中（步骤④），或被细胞内吞溶解后重新沉积在小管基底膜上。另一种可能的途径指出，当肾脏上皮细胞暴露于磷酸钙和/或草酸钙后，会产生氧自由基，并可能产生一系列成骨相关的因子，例如Runt相关转录因子2（RUNX2）、osterix（也称Sp7）、骨形成蛋白2（BMP2）、BMP7、BMP受体2（BMPR2）、胶原蛋白以及骨桥蛋白。上皮细胞在基底侧产生基质囊泡（步骤⑤），随后囊泡发生钙化（步骤⑥）88,。b
一旦磷酸钙晶体沉积于Henle袢和/或集合管的基底膜上，矿化将继续进行。胶原纤维和膜囊泡将出现钙化（步骤①）。矿化的前方到达肾乳头表面后形成上皮下的斑块（步骤②）。乳头表面上皮被破坏，斑块破裂，磷酸钙晶体暴露于肾盂尿液，而草酸钙在肾盂尿中处于亚稳定的状态（步骤④）。尿液大分子沉积于磷酸钙晶体表面，促进草酸钙晶体沉积在磷酸钙基底上（步骤⑤）。
译者
靳松，医院泌尿外科总住院医师，博士研究生，毕业于北京大学医学部、医院国家泌尿外科研究所，致力于泌尿系结石与前列腺疾病发病机制的研究，目前主持国家自然科学青年基金一项，已发表SCI论著4篇，核心期刊2篇。多次参加欧洲泌尿外科年会与美国泌尿外科年会，并作大会发言报告。
姬超岳，医院泌尿外科住院医师，北京大学临床医学博士，清华医学英才博士后，致力于泌尿系结石与上尿路尿路上皮肿瘤领域的临床研究。已发表多篇SCI论著及中文核心期刊文章。
曾雪，医院泌尿外科住院医师，清华大学临床医学博士，清华医学英才博士后。
丁天福，清华大学临床医学院泌尿外科在读研究生。
审校
肖博，副主任医师，副教授，医学博士，中华医学会泌尿外科青年委员会转化学组委员，北京医学会泌尿外科分会结石学组委员，国际尿石症联盟青年委员，中国医促会泌尿外科分会青年委员，医院学会泌尿外科分会青年委员，中国华北泌尿结石防治基地秘书。长期从事泌尿系结石的基础及临床研究工作，擅长复杂疑难泌尿系结石的微创治疗手术及综合治疗，在复杂泌尿系结石，多囊肾结石，孤立肾结石，脊柱畸形合并肾结石，婴幼儿结石等方面有较丰富的微创手术及综合治疗经验。曾多次受邀在欧洲泌尿外科学术年会，美国泌尿外科学术年会，世界腔内泌尿外科学术年会、国际尿石症联盟学术会议等多项国际学术会议中进行学术发言。年被授予“国际尿石症联盟年度杰出青年”荣誉。年受学会委托前往美国印第安纳大学进行“BtoB”学术交流活动。
医院是北京市属、医院，泌尿外科在李建兴主任带领下由优秀的中青年医师组成，敬业实干，精诚严谨为每一位患者服务。热情欢迎业内人士前来沟通交流。
长庚泌尿，砥砺奋进！
同袍同裳，偕作偕行！
医院泌尿外科
长按识别
