翻译/总结：席绍松
正文：续昨日推送。。。。。。。
损伤的可逆性和与功能改善的关系
一些类型的肾损伤可能是可逆的(失去的肾小管细胞可以被替代)，而其他类型的损伤可能是永久性的。然而，在亚功能肾损伤患者中，损伤的可逆性不能通过改善功能来跟踪。即使在功能丧失的患者中，功能恢复也可能掩盖未解决的肾脏损害，从而导致纤维化，最终导致CKD。例如，在脓毒症小鼠模型(盲肠结扎和穿刺)中，尽管组织学上存在明显损伤，但在脓毒症相关AKI的24小时内，肾功能恢复到基线。有趣的是，升高的NGAL水平也在大约24小时后恢复到基线水平，但纤维化的证据在2周后变得明显。因此，根据损伤的时间和性质，不仅功能标记物可能会忽略亚临床损伤，损伤标记物也可能会忽略。
在一项研究中，例接受选择性心脏手术的静息GFR正常的患者，对每个患者进行术前高口服蛋白负荷肾应激试验，并在3个月后重复。主要终点为7天内AKI(15例(13.6%)发生AKI)，次要终点包括3个月时GFR和RFR的测量以及尿液生物标志物的表达。AKI患者术前RFR明显降低(P0.)，并预测AKI，其AUROC曲线下面积为0.83(95%CI:0.70-0.96)。术前RFRs为15ml/min/1.73m2的患者发生AKI的可能性增加了11.8倍(95%CI:4.6-29.9;P0.)。所有患者3个月静息GFRs均正常(98.6ml/min/1.73m2;四分位范围(IQR)87.8-.1)，但发生AKI的患者在90天时RFR显著下降(基线13.8ml/min/1.73m2(IQR8.7-24.3)，而在发生AKI后90天时为9.1ml/min/1.73m2(IQR7.1-12.5);P0.)。RFR的损失与无AKI但生物标志物(TIMP2和IGFBP7)阳性的患者相似(从基线的25.9ml/min/1.73m2(IQR19.4-31.1)到19.2ml/min/1.73m2(IQR15.7-22.7);P0.)。相比之下，没有AKI且生物标志物阴性的患者没有任何RFR损失。因此，在择期心脏手术患者中，术前RFR是AKI的高度预测指标，AKI与90天RFR丢失相关。
与AKI损伤或应激定义相关的是，在上述队列中，尿[TIMP2].[IGFBP7]升高确定了即使在没有AKI的情况下仍继续存在RFR损失的患者。在某种程度上，3个月时RFR的丧失反映了永久性的功能丧失，本研究建立了肾应激和不可逆损伤之间的联系。
另一项研究报道，尿[TIMP2].[IGFBP7]升高仅在至少1期AKI也存在时预测不可逆损害。然而，在本研究中，不可逆损伤定义为9个月时死亡或接受透析，这两种结果的损伤阈值预计将高于3个月时RFR的损失。因此，通过应激生物标志物的升高检测到的肾应激可能导致AKI，尽管在临床上无法检测到，但只能通过测量RFR和/或可能通过直接组织学检查检测到不可逆损伤(图4)。
重要的是，损伤后的过程似乎也决定了远期结局。受损的肾小管可能重新上皮化并恢复其功能，也可能发生所谓的适应性不良修复，导致纤维化。适应性不良修复的标记物如纤维化前基因表达和毛细血管稀疏可能在AKI后出现，并预示着CKD的进展。
AKI后的临床结局
AKI有短期和长期的结局。在短期内(例如前30天)，AKI以各种方式影响患者的发病率和死亡率(图5)，在AKI中GFR的特点是不稳定，肾脏排出的药物的清除是不可预测的，这导致了药物不良事件的高发生率。
远期结局包括CKD的发展或进展。对82项队列研究的系统回顾报告了AKI与远期预后(肾脏和非肾脏)的相关性，发现AKI与CKD、肾衰竭和死亡未来风险增加之间存在明确、可靠和独立的相关性，且随着AKI严重程度的增加，风险也梯度增加。AKI与每人-年增加10例CKD和每人-年增加0.4例肾衰竭相关。在人口层面上，这些发现表明AKI具有重大的长期公共卫生影响。因此，正确定义AKI对于评估治疗效果和风险分层至关重要。在未来10年，制定预防AKI-CKD进展的计划很可能成为未来肾脏病研究和实践的重点。
AKI临床病程
在诊断和/或分期方面，AKI临床病程（包括逆转(包括肾功能障碍持续时间和恢复程度)和复发）的概念尚未被纳入其共识定义。例如，心脏手术前一天，患者血清肌酐为μmol/l，手术后的前3天，血清肌酐分别增加到μmol/l、μmol/l和μmol/l。在随后的3天，血清肌酐可能在~μmol/l之间变化，在第7天保持在μmol/l。目前，按照KDIGO标准，这样的患者不会有AKI。相比之下，如果同一患者术后第1天血清肌酐为μmol/l，第2天降至μmol/l，则诊断为1期AKI。这种诊断结果在临床上是不合逻辑的。在这两种情况下，该事件都是急性的，在第一种情况下估计的GFR(eGFR)损失曲线下的面积要大得多。这些临床观察支持在考虑基线至峰值肌酐或达到26μmol/l增加所需时间的当前方法之外的其他考虑。尽管在早期对AKI进行分期或分级时，不能将AKI持续时间考虑在内，但它是长期预后的关键危险因素。这表明，在最终确定AKI严重程度时，应将其纳入考虑范围。
重要的是，AKI的远期结局可能无法从其早期过程中预测。肾功能早期恢复的患者通常比肾功能仍受损的患者预后更好。然而，一些AKI患者只有短暂的功能障碍，但仍会出现长期并发症。例如，在一项包括例心脏手术患者的研究中，超过40%的患者出现了孤立性少尿(基于血清肌酐标准无AKI)。在无AKI患者中，6个月时的MAKEs从4.5%增加到7.6%(P0.01)。即使仅由少尿定义的1期AKI(即，根据肌酐标准，少尿6小时但12小时且无AKI)也与在6个月时MAKEs的增加风险相关(优势比1.76;95%CI:1.20-2.57;P=0.)。
除了持续性和/或缺乏快速解决，在CKD定义之前的90天内，也应考虑复发或复发性AKI的概念。在一次住院期间经历多次复发(即多次AKI发作后GFR恢复)的患者可能比经历一次AKI发作的患者有更严重的AKI形式。值得注意的是，考虑到急性或长期疾病导致肌肉质量下降，血清肌酐生成减少，并导致GFR过高，复发AKI后的恢复可能很难准确界定。
急性肾病
也许当前AKI概念框架中最重要的问题是AKI和CKD的定义及其分期没有很好地联系在一起。患者可能在肾损伤急性发作后发展为CKD，但从未达到AKI的标准，或者他们可能有严重的AKI，只是部分恢复，从未达到CKD的定义。AKI和CKD之间的空间仍然是模糊的，这需要在新的定义中解决。KDIGO指南提出了研究建议AKD的概念,将根据CKD标准（小于90天）进行定义(补充表1)。根据这个概念框架，肾脏疾病如果存在小于90天就是急性的，如果存在大于90天就是慢性的。AKI指的是满足特定AKI标准的AKD子集，而90天之内的所有其他形式的肾脏疾病都被称为AKD。
在一项对多万加拿大居民的研究中，AKD无(明显)AKI据报道是很常见的，在既往无CKD的人群中，每人的发病率为3.8，在既往有CKD的人群中为0.6。在6年的随访中，使用Cox比例风险和竞争风险模型，AKD无AKI(与无肾脏疾病相比)与发生新的CKD(调整亚风险比(sHR),3.2)、已存在CKD进展(调整sHR,1.4)、肾衰竭(调整sHR,8.6)/和死亡(调整HR，1.4)有关。重要的是，不能确定是否存在但未检测到AKI(即，功能标准的变化是否比AKI分类所需的变化来得慢)。一些患者可能也有未诊断的CKD，尽管研究人员通过对数据完整的患者子集进行敏感性分析，煞费苦心地排除了这一点。尽管如此，这些结果是重要的，因为它们强调AKD，无论是否有AKI，都对患者的长期预后有巨大的临床显著影响。然而，最初的AKD标准对于没有恢复或部分恢复但不符合CKD定义的AKI患者无效。例如，如果eGFR为ml/min/1.73m2的患者GFR急性下降50%，则符合2期AKI的标准。他们的eGFR仍然是60ml/min/1.73m2，根据目前基于CKD的AKD定义，如果他们的eGFR恢复到ml/min/1.73m2，他们与eGFR从65ml/min/1.73m2一直没有改善的患者没有什么不同。然而，这些患者的1年生存率有显著差异。急性疾病质量倡议(ADQI)工作组已经采取了解决这一差距的初步步骤，其中AKI分期在AKI后继续应用，AKI事件可能会随着肾功能恢复和损害标志物(如蛋白尿)的消失而解决。尽管AKI事件可能已经得出结论，但残存的损伤或功能障碍对健康有重要影响，应在90天内解决。该小组还讨论了高滤过和RFR丢失可能导致GFR明显恢复的情况。
生物标志物和AKI结局
除了可以检测肾脏损伤的生物标志物(例如，KIM1和NGAL)，一些生物标志物可以指示肾脏功能障碍(例如，胱抑素-C和前脑啡肽-A)。所有这些标志物都被评估了它们预测血清肌酐或完全KDIGO标准定义的AKI的能力。虽然这些生物标志物的开发并不是为了提高AKI的预后，但一些研究已经探索了它们预测AKI后临床结果的能力，如死亡或接受透析。例如，在例社区获得性肺炎后的AKI患者中，血浆NGAL可以预测死亡、需要肾替代治疗(KRT)和出院时的持续性AKI(AUROC为0.74)。
尿液KIM1也有类似的结果。与最低四分位数的患者相比，尿液KIM1水平在第4个四分位数的医院死亡的几率高3.2倍。在例重症AKI患者中，尿肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)预测短期预后的AUROC为0.79，其中包括AIK的进展、KRT需要和7天内死亡。随后，结合KDIGOAKI标准，研究了肾脏应激标志物TIMP2和IGFBP7预测9个月死亡或透析的能力。总的来说，这些结果进一步支持将应激和/或损伤生物标志物纳入AKI定义。许多AKI持续性、恢复和有益或致病分子过程的标志物已经被确定，这些标志物可能在AKI分期中提供有用的信息(表1)。
AKI的分类标准必须具有生物学和流行病学上的合理性，能够进行精确和准确的测量，与肾脏具有临床可接受的相关性，并与相关结局有关(补充表2)。尿量和肾脏损害的生物标志物似乎都是相同的。就流行病学的合理性而言，大量数据支持肌酐和尿量的使用，但关于生物标志物的使用收集的数据较少。然而，涉及数千名患者的研究报告了生物标志物与GFR的后续变化之间的关联，以及它们与重要的患者结局(如死亡率)的独立相关性。尿量、血清肌酐和生物标志物的精度和准确性在临床上同样可以接受;这些标准在与肾脏的相关性和与关键结果的相关性方面也是相似的。因此，新的生物标记物与旧的生物标记物(肌酐和尿量)不应被区别对待。
结论
虽然现有的KDIGOAKI标准仍然有效和有用，但它们有明确和重要的局限性，可以通过包括肾脏应激或损害的检测来解决。对于这一目的，哪些标记最准确，在什么临界值尚不清楚，但已经提出了许多候选标记(表1)。重要的是，一个能很好地预测AKI(由功能性改变如尿量和血清肌酐定义)的标记，可能不能很好地与功能性标记结合来改善分类，即使它是一个损伤标记。我们同意年的一项提案，即AKI可以也应该分为损伤不伴功能障碍(亚临床)、功能障碍不伴损伤(如观察到的，快速逆转氮血症病例)和功能障碍伴损伤。
随着AKI分类扩展到包括生物标志物，一个与早期定义向后兼容的框架对于与早期研究进行比较非常重要。此外，鉴于其低成本和在临床医学中的普遍存在，血清肌酐在未来许多年仍可能发挥作用，至少作为一种筛查和/或监测工具。基于血清肌酐(和KDIGO标准)的电子预警系统的使用已经开始在临床结果中显示出改善。这些系统的有效性也可能随着生物标志物的添加而提高，但这些增强工具在临床上广泛应用可能还需要一段时间。
更新AKI标准很重要，但重新审视AKI的概念框架及其与CKD的关系也至关重要。将AKI持续时间纳入分期标准对于需要实时考虑AKI分期变化以指导治疗的急性综合征来说可能不可行。但是，可以使用持久和复发AKI的概念。最终，AKD和CKD可以进一步用于阐明肾脏疾病的持续时间(图4)。KDIGO即将开展的共识和指南开发工作是专门针对这些问题的，正在进行的全球研究将继续推动这一重要领域的进展。
浙大杭州市一重症
